Trastornos mitocondriales

¿Qué son los trastornos mitocondriales?

Los trastornos mitocondriales son causados por defectos en las mitocondrias, que son fábricas de energía que se encuentran dentro de casi todas las células del cuerpo. Existen muchos tipos de trastornos mitocondriales. Estos pueden afectar una parte del cuerpo o muchas partes, incluidos el cerebro, los músculos, los riñones, el corazón, los ojos y los oídos.

Los síntomas de los trastornos mitocondriales varían debido a que una persona puede tener una mezcla única de mitocondrias sanas y defectuosas, con una distribución única de estas dentro del cuerpo. En la mayoría de los casos, los trastornos mitocondriales afectan a más de un tipo de célula, tejido u órgano.

Debido a que las células musculares y nerviosas tienen necesidades especialmente altas de energía, los problemas musculares y neurológicos son características frecuentes en los trastornos mitocondriales. Otros síntomas frecuentes incluyen visión disminuida, pérdida de la audición, latidos cardíacos anormales (arritmia cardíaca), diabetes y retraso en el crecimiento. 

Los trastornos mitocondriales que causan mayormente problemas musculares se denominan miopatías mitocondriales (“mio” significa músculo y “pato” significa enfermedad), mientras que los trastornos mitocondriales que causan tanto problemas musculares como neurológicos se denominan encefalopatías mitocondriales (encéfalo se refiere al cerebro).

Miopatía mitocondrial

Los principales síntomas de miopatía mitocondrial son los siguientes:

• Fatiga muscular
• Debilidad
• Intolerancia al ejercicio

La gravedad de cualquiera de estos síntomas varía en gran medida de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia.

En algunas personas, la debilidad es más prominente en los músculos que controlan los movimientos de los ojos y párpados. Esto puede llevar a que estos músculos finalmente se paralicen, lo que se denomina oftalmoplejía progresiva externa (OPE). Las personas con OPE también pueden experimentar una caída de los párpados superiores, llamada ptosis. También tienen dificultad para mover los ojos hacia arriba y hacia abajo, así como de lado a lado. A menudo, las personas compensan automáticamente la OPE moviendo el cuello para mirar en diferentes direcciones, y es posible que no adviertan ningún problema en la visión. La ptosis puede afectar la visión y causar una expresión de apatía. La cirugía puede ayudar a corregir esto.

Las miopatías mitocondriales pueden causar debilidad y atrofia en otros músculos de la cara y el cuello, lo que puede causar dificultad para tragar y, en raras ocasiones, dificultad para hablar. Las personas con miopatías mitocondriales también pueden experimentar debilidad muscular en los brazos y las piernas.

La intolerancia al ejercicio, también llamada fatiga por esfuerzo, se refiere a sensaciones inusuales de agotamiento provocadas por el esfuerzo físico. El grado de intolerancia al ejercicio varía en gran medida entre las personas. Algunas personas pueden tener problemas solo con las actividades deportivas, como trotar, mientras que otras pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas, como caminar hasta el buzón o levantar un cartón de leche. En raras ocasiones, esta intolerancia al ejercicio puede provocar degradación muscular después del ejercicio. Esta degradación hace que una proteína llamada mioglobina se filtre de los músculos de la persona a la orina. Esta filtración, a veces acompañada de calambres musculares, generalmente ocurre cuando una persona con intolerancia al ejercicio “se sobrepasa” y puede ocurrir durante la actividad física o varias horas después.

Si bien las personas con una miopatía mitocondrial deben evitar el exceso, el ejercicio moderado puede ayudarlos a mantener la fuerza.

Encefalomiopatía mitocondrial

La encefalomiopatía mitocondrial a menudo incluye algunos síntomas de miopatía, además de uno o más síntomas neurológicos. 

Además de afectar los músculos alrededor del ojo, la encefalopatía mitocondrial puede afectar el ojo en sí y las partes del cerebro involucradas en la visión. Por ejemplo, la pérdida de la visión es un síntoma frecuente de la encefalopatía mitocondrial. Esto puede ser causado por la reducción del nervio óptico o por una degradación de las células que recubren la parte posterior del ojo.

Otros síntomas frecuentes de la encefalomiopatía mitocondrial incluyen cefaleas migrañosas y convulsiones. Existen muchos medicamentos eficaces para tratar y ayudar a prevenir las migrañas y las convulsiones, incluidos los anticonvulsivos y otros fármacos desarrollados para tratar la epilepsia.

La pérdida de la audición es otro síntoma frecuente de los trastornos mitocondriales. Esta es causada por daños en el oído interno o en el nervio auditivo, que conecta el oído interno con el cerebro. Este tipo de pérdida de la audición es permanente, pero puede controlarse. Ciertas formas alternativas de comunicación (como lenguaje de señas), los audífonos o implantes cocleares pueden ser útiles. 

Los trastornos mitocondriales pueden causar ataxia, que se refiere a problemas con el equilibrio y la coordinación. Las personas con ataxia son propensas a sufrir caídas, y es posible que necesiten usar dispositivos de apoyo, como barandillas, andadores o sillas de ruedas. La terapia física y ocupacional también pueden ayudar.

En algunos casos, los trastornos mitocondriales pueden provocar problemas respiratorios, cardíacos, renales, diabetes o problemas digestivos. Las personas con trastornos mitocondriales deben realizarse controles de salud regulares para identificar y monitorear estos posibles problemas.

Trastornos mitocondriales en niños

Si bien la OPE y la ptosis en general solo causan un deterioro visual leve en adultos, pueden ser mucho más perjudiciales en los niños. Durante la infancia, estas afecciones pueden causar daño permanente en el sistema visual del cerebro. Es importante que los niños con signos de OPE o ptosis se sometan a un control de la vista por parte de un especialista.

Los niños con trastornos mitocondriales pueden tener dificultades para desarrollar ciertas habilidades, ya sea debido a debilidad muscular, problemas neurológicos o ambos. Por ejemplo, pueden tardar más tiempo del normal en aprender a sentarse, gatear o caminar. A medida que crecen, es posible que no puedan desplazarse tan fácilmente como otros niños de su edad o que tengan problemas con el habla o el aprendizaje. Los niños afectados por estos problemas pueden beneficiarse de una intervención temprana con servicios como fisioterapia y terapia del habla o un programa educativo individualizado en la escuela.

¿Quién tiene más probabilidades de desarrollar trastornos mitocondriales?

Los trastornos mitocondriales son causados por mutaciones genéticas. Los genes proporcionan las instrucciones para producir proteínas. Los genes involucrados en los trastornos mitocondriales normalmente producen proteínas que actúan dentro de las mitocondrias. No obstante, los cambios en estos genes pueden causar problemas con la forma en que el cuerpo produce proteínas importantes.

La herencia de los trastornos mitocondriales es compleja. De hecho, muchos casos son esporádicos, lo que significa que ocurren sin antecedentes familiares.

El riesgo de transmitir un trastorno mitocondrial a un niño depende de muchos factores. Para obtener más información sobre estos riesgos, hable con un médico o asesor genético.

Las afecciones de salud como la diabetes tipo 1, el cáncer, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer pueden provocar una enfermedad mitocondrial secundaria, que no es hereditaria y no puede transmitirse a un hijo.

Tipos de trastornos mitocondriales

Existen varias afecciones que se encuentran dentro de la categoría de trastornos mitocondriales. Algunas de las más frecuentes se enumeran a continuación.

Síndrome de Barth

El síndrome de Barth es un trastorno genético raro del metabolismo de los lípidos que afecta principalmente a niños y hombres. Los lípidos son sustancias similares a las grasas que son una parte importante de las membranas que se encuentran dentro de las células y entre ellas, y en la vaina de mielina que recubre y protege los nervios. Los síntomas del síndrome de Barth pueden incluir reducción del tono muscular (hipotonía) y debilidad muscular, fatiga, músculos esqueléticos no desarrollados, retraso en el crecimiento y aciduria metilglutacónica (un aumento en un ácido en el cuerpo que provoca una función anómala en las mitocondrias).

Oftalmoplejía progresiva externa crónica

La oftalmoplejía progresiva externa crónica (también conocida como OPEC o simplemente OPE) generalmente comienza en la adolescencia o la edad adulta temprana de la persona. La OPE a menudo es un síntoma de los trastornos mitocondriales. En algunas personas, es una afección crónica y de progresión lenta asociada con la incapacidad de mover los ojos, debilidad corporal general e intolerancia al ejercicio.

Síndrome de Kearns-Sayre

Las características distintivas del síndrome de Kearns-Sayre son la OPE y la retinopatía pigmentaria, una pigmentación con manchas del tipo “sal y pimienta” en la retina que puede afectar la visión. El síndrome de Kearns-Sayre generalmente comienza antes de los 20 años y a menudo está acompañado de problemas cardíacos y limitación progresiva de los movimientos oculares hasta que alcanzan la inmovilidad completa y caída del párpado. Los síntomas adicionales pueden incluir debilidad leve de los músculos esqueléticos, bloqueo cardíaco (un tipo de arritmia cardíaca), baja estatura, pérdida de la audición, incapacidad para coordinar movimientos voluntarios (ataxia), deterioro de la función cognitiva y diabetes.

Síndrome de Leigh

El síndrome de Leigh (también conocido como síndrome de Leigh de herencia materna [maternally inherited Leigh syndrome, MILS]) generalmente comienza entre los tres meses y los dos años de edad. En raras ocasiones, puede ocurrir en adolescentes y adultos.

Los síntomas del síndrome de Leigh generalmente progresan rápidamente y pueden incluir pérdida del apetito, vómitos, irritabilidad, pérdida del control de la cabeza y las habilidades motoras, llanto continuo y convulsiones. A medida que el trastorno avanza, los síntomas también pueden incluir debilidad generalizada, falta de tono muscular y episodios de acidosis láctica (acumulación de ácido láctico en el cuerpo), lo que puede provocar problemas respiratorios y de la función renal.

Síndromes de depleción del ADN mitocondrial

Los síndromes de depleción del ADN mitocondrial (mitochondrial DNA depletion syndromes, MDDS) comienzan en la infancia y se caracterizan por un grado de debilidad que finalmente afecta los músculos utilizados para respirar. Algunas formas de MDDS están marcadas por anomalías cerebrales y enfermedad hepática que empeora con el tiempo. La enfermedad de Alpers (también conocida como síndrome de Alpers y polidistrofia progresiva infantil de Alpers) es una enfermedad progresiva y rara. La mayoría de las personas que padecen esta enfermedad presentan síntomas en los primeros dos años de vida. En otras personas, los síntomas se desarrollan entre los dos y los 25 años de edad. Los síntomas de la enfermedad de Alpers incluyen enfermedad hepática, cambios en la función o estructura del cerebro asociados con una infección, aumento anormal en el tono muscular o rigidez (espasticidad), sacudidas involuntarias de un músculo o grupo de músculos (mioclono), demencia u otros cambios cognitivos, convulsiones y pérdida de la visión.

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular

Desde la niñez o en las primeras etapas de la adultez, las características distintivas de la encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS), son encefalopatía con convulsiones y/o demencia, acidosis láctica y episodios recurrentes similares a un accidente cerebrovascular. Estos episodios no son típicos de los accidentes cerebrovasculares, pero pueden producir síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular a corto plazo (como pérdida temporal de la visión, dificultad para hablar o dificultad para comprender el habla) y derivar en una lesión cerebral progresiva. La causa de estos episodios no es clara.

Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial

La encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, MNGIE) generalmente comienza antes de los 20 años y se caracteriza por OPE, ptosis, debilidad en las extremidades y problemas digestivos, incluidos vómitos, diarrea crónica y dolor abdominal. Otro síntoma frecuente es la neuropatía periférica (un mal funcionamiento de los nervios que puede provocar deterioro sensorial y debilidad muscular).

Epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares

La epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (myoclonus epilepsy with ragged red fibers, MERRF), que comienza en la infancia tardía o la adolescencia, se presenta con sacudidas musculares, convulsiones, ataxia y debilidad muscular. El trastorno puede causar problemas auditivos y baja estatura.

Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria

La neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP) es causada por una mutación del ADN mitocondrial (ADNmt) que también está vinculada al MILS. Los dos síndromes pueden ocurrir en la misma familia. La retinitis pigmentaria se refiere a una degeneración de la retina del ojo con la consiguiente pérdida de la visión. Además de los síntomas principales de los que recibe su nombre, la NARP puede asociarse con retraso en el desarrollo, convulsiones y demencia. Los síntomas de NARP pueden comenzar en cualquier momento, desde la infancia hasta la adultez.

Síndrome de Pearson

El síndrome de Pearson implica anemia grave y problemas en el páncreas. Este síndrome comienza en la infancia, y los niños que lo padecen en general desarrollan el síndrome de Kearns-Sayre más adelante.

¿Cómo se diagnostican y tratan los trastornos mitocondriales?

Diagnóstico de los trastornos mitocondriales

El diagnóstico generalmente incluye:

• Una evaluación de los antecedentes médicos y familiares.
• Exámenes físicos y neurológicos. Un examen físico generalmente incluye pruebas de fuerza y resistencia, como una prueba de ejercicio (que implica actividades como hacer un puño repetidamente). Un examen neurológico puede incluir pruebas de reflejos, visión, habla y habilidades cognitivas (del pensamiento) básicas.
• Pruebas de laboratorio para detectar diabetes, problemas hepáticos y renales, y ácido láctico elevado en sangre y orina. El ácido láctico en el líquido cefalorraquídeo puede medirse mediante una punción espinal o estimarse mediante imágenes por resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI) menos invasivas.
• ECG (electrocardiograma) para controlar el corazón y detectar signos de arritmia y miocardiopatía.
• Diagnóstico por imágenes, como tomografía computarizada (computerized tomography, CT) o MRI, para inspeccionar el cerebro y detectar anomalías del desarrollo o signos de daño. En el caso de personas que tienen convulsiones, el médico podría solicitar un EEG (electroencefalograma), que implica la colocación de electrodos en el cuero cabelludo para registrar la actividad cerebral.
• Las pruebas genéticas pueden determinar si la persona tiene una mutación genética. Si bien un resultado positivo en la prueba puede confirmar el diagnóstico de un trastorno mitocondrial, un resultado negativo en la prueba puede ser más difícil de interpretar y no descarta definitivamente la presencia de una mutación genética. Esto podría significar que la persona tiene una mutación que la prueba no pudo detectar.
• Una biopsia muscular implica la extracción y el examen de una pequeña muestra de tejido muscular. Cuando se aplica un tinte que tiñe las mitocondrias de color rojo, los músculos afectados por trastornos mitocondriales a menudo muestran fibras rojas irregulares: células musculares (fibras) que tienen una cantidad excesiva de mitocondrias. Otros tintes pueden detectar la ausencia de enzimas mitocondriales esenciales en el músculo. También es posible extraer proteínas mitocondriales del músculo y medir su actividad. En ciertos trastornos mitocondriales, las pruebas genéticas para detectar mutaciones en el ADN mitocondrial son más sensibles que las pruebas para detectar mutaciones en la sangre. Se pueden emplear técnicas no invasivas, como la espectroscopia por resonancia magnética, para examinar el músculo sin tomar una muestra de tejido.

Tratamiento de los trastornos mitocondriales

Actualmente, no existen curas ni tratamientos específicos para los trastornos mitocondriales. En general, el tratamiento se centra en el manejo de los síntomas y puede incluir fisioterapia y terapia ocupacional, programas de ejercicios moderados dirigidos por el médico, medicamentos anticonvulsivos, medicamentos para el corazón, vitaminas y suplementos o dietas especiales. Las personas con síntomas en los ojos y la vista pueden beneficiarse de dispositivos de asistencia y/o cirugías, al igual que las personas con pérdida de la audición. Las personas con cualquiera de los problemas especiales mencionados a continuación deben ser monitoreadas por su proveedor de atención médica para hacer un seguimiento de sus síntomas e identificar los tratamientos adecuados. 

Las personas con problemas respiratorios leves podrían requerir asistencia respiratoria ocasional, como aire presurizado. Las personas con problemas más graves podrían requerir asistencia permanente de un respirador. 

Algunos trastornos mitocondriales pueden causar cardiomiopatía (debilidad muscular del corazón) o arritmia (latidos cardíacos irregulares). Si bien es peligrosa, la arritmia cardíaca es tratable con un marcapasos, que estimula un ritmo cardíaco normal. 

Las personas con una enfermedad mitocondrial pueden experimentar problemas gastrointestinales, diabetes y/o problemas renales. Estas afecciones y trastornos asociados deben tratarse con tratamientos adecuados para cada uno. Si bien algunos de estos problemas están directamente relacionados con trastornos mitocondriales, otros pueden verse afectados indirectamente por el trastorno. Por ejemplo, si la persona tiene mioglobina en la orina, esto hace que los riñones trabajen más para filtrarla, lo que a su vez puede provocar daño renal.

¿Cuáles son las últimas actualizaciones sobre trastornos mitocondriales?

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS), un componente de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH), respalda la investigación centrada en encontrar tratamientos eficaces para los trastornos mitocondriales.

Los científicos esperan desarrollar enfoques únicos para tratar los trastornos mitocondriales gracias a una mejor comprensión de la biología mitocondrial. Debido a que las personas afectadas por estos trastornos a menudo tienen una mezcla de mitocondrias sanas y enfermas en sus células, una terapia eficaz podría implicar alentar a las mitocondrias sanas a compensar las mitocondrias enfermas. Esto podría incluir la estimulación de las mitocondrias dañadas para que se fusionen con mitocondrias sanas. Otro enfoque podría ser estimular el nacimiento de nuevas mitocondrias, para alentar a las sanas a multiplicarse y superar a las enfermas. 

Los científicos han identificado muchas de las mutaciones genéticas que causan trastornos mitocondriales. Han utilizado ese conocimiento para crear modelos animales, que pueden ayudar a los investigadores a desarrollar posibles tratamientos. También han desarrollado pruebas genéticas para respaldar el diagnóstico preciso de los trastornos mitocondriales y proporcionar información valiosa para la planificación familiar. Conocer las mutaciones genéticas que causan estos trastornos abre la posibilidad de desarrollar tratamientos dirigidos específicamente a ellos. 

El Consorcio de Enfermedades Mitocondriales de América del Norte (North American Mitochondrial Disease Consortium, NAMDC) respaldado por los NIH es una red de médicos e investigadores que participan en la investigación mitocondrial. El NAMDC mantiene un registro de pacientes para estandarizar los criterios de diagnóstico, recopilar datos clínicos y facilitar la participación en estudios de investigación. Este grupo también ha establecido un repositorio de muestras y ADN de personas con trastornos mitocondriales que está disponible para investigadores calificados.

Los investigadores financiados por el NINDS están trabajando para determinar la dosis más segura y efectiva de un aminoácido, llamado citrulina, que puede usarse para tratar adultos con MELAS. Una vez establecida la dosis, esta podrá utilizarse en futuros ensayos clínicos.

Los investigadores financiados por el NINDS están llevando a cabo un estudio de la evolución natural de la MNGIE para obtener más información sobre el trastorno y desarrollar medidas de resultados valiosas para su uso en futuros ensayos clínicos. En otro estudio respaldado por el NINDS, los científicos están utilizando dos intervenciones: promoción de la resiliencia en el manejo del estrés (Promoting Resilience in Stress Management, PRISM) y una descripción clínica, para determinar la mejor manera de ayudar a las personas con trastornos mitocondriales a lidiar con el estrés de su afección y ayudarlos a desarrollar resiliencia en el manejo de su afección. 

¿Cómo podemos un ser querido o yo ayudar a mejorar la atención de las personas con trastornos mitocondriales?

Considere participar en un ensayo clínico para que los médicos y científicos puedan obtener más información sobre los trastornos mitocondriales. La investigación clínica utiliza participantes humanos en estudios para ayudar a los investigadores a obtener más información sobre un trastorno y quizás encontrar mejores maneras de detectar, tratar o prevenir enfermedades de manera segura.

Todos los tipos de participantes son necesarios, los que están sanos o pueden tener una enfermedad, de todas las diferentes edades, sexos, razas y orígenes étnicos para garantizar que los resultados del estudio se apliquen a tantas personas como sea posible, y que los tratamientos sean seguros y eficaces para todas las personas que los utilizarán.

Para obtener información sobre la participación en la investigación clínica, visite NIH Clinical Research Trials and You (en inglés). Puede obtener información sobre los ensayos clínicos que actualmente buscan personas con trastornos mitocondriales en Clinicaltrials.gov (en inglés).

El NINDS reconoce al Dr. Anthony A. Amato (en inglés) y la Academia Estadounidense de Neurología (en inglés) por sus contribuciones a este artículo.