Mucopolisacaridosis

¿Qué son las mucopolisacaridosis?

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias poco frecuentes. Existen muchos tipos diferentes de MPS que presentan una variedad de síntomas físicos y neurológicos.

Los glucosaminoglucanos, también conocidos como mucopolisacáridos, son largas cadenas de azúcares (carbohidratos) en nuestras células. Estos ayudan a formar huesos, cartílagos, tendones, córneas (la parte transparente del ojo que cubre la retina), piel y tejido conjuntivo. Los glucosaminoglucanos también se encuentran en el líquido que lubrica las articulaciones.

Una de las 11 enzimas especiales recicla y descompone los glucosaminoglucanos dentro de la célula. La MPS ocurre cuando las enzimas necesarias para descomponer los glucosaminoglucanos no están presentes o no funcionan correctamente. Las personas con un trastorno de mucopolisacaridosis no producen suficientes enzimas o producen enzimas que no funcionan correctamente. Esto provoca la incapacidad de descomponer los glucosaminoglucanos, que es necesario para que el cuerpo funcione adecuadamente. Con el tiempo, estos glucosaminoglucanos se acumulan en la sangre, el cerebro y la médula espinal y los tejidos conectivos de la persona. Esta acumulación causa daño celular permanente y progresivo que afecta el aspecto, las capacidades físicas, el funcionamiento de los órganos y sistemas de la persona y, en la mayoría de los casos, el desarrollo cognitivo. Los síntomas dependen del tipo de mucopolisacaridosis.

Las mucopolisacaridosis se clasifican dentro de un grupo más grande de trastornos denominados enfermedades de depósito lisosomal. La función principal de los lisosomas es descomponer y reciclar los materiales de desecho. En las enfermedades de depósito lisosomal, las enzimas que normalmente descomponen o degradan moléculas complejas en partes más pequeñas no están presentes o no funcionan correctamente. Como resultado, se genera una acumulación de estas moléculas en las células y los tejidos del cuerpo.

Signos y síntomas de MPS

Muchos síntomas se comparten entre los diferentes tipos de MPS. Sin embargo, existe un amplio rango de gravedad de los síntomas. Algunos de estos síntomas pueden ser evidentes al nacer, mientras que otros se vuelven más pronunciados con el tiempo, ya que el almacenamiento de glucosaminoglucanos afecta los huesos, la estructura esquelética, los tejidos conectivos y los órganos de la persona. La edad de manifestación varía ampliamente, pero en general ocurre durante la niñez.

Los síntomas físicos generalmente incluyen:

• Rasgos faciales toscos (incluido el puente nasal plano, labios gruesos y labios y lengua agrandados)
• Estatura baja con tronco/torso desproporcionadamente corto (enanismo)
• Tamaño y/o forma anormal en los huesos (displasia) y otras irregularidades esqueléticas
• Engrosamiento de la piel
• Órganos, como el hígado o el bazo, agrandados
• Hernias
• Síndrome del túnel carpiano (en inglés) que limita la movilidad y la función de las manos
• Infecciones respiratorias recurrentes, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias y apnea obstructiva del sueño 
• Cardiopatía, que a menudo involucra válvulas cardíacas agrandadas o enfermas

Los síntomas en el cerebro y el sistema nervioso en la MPS incluyen daño a las neuronas (o neurodegeneración), dolor y problemas de movimiento. Las personas afectadas pueden tener un intelecto promedio o discapacidades intelectuales profundas, pueden experimentar retrasos en el desarrollo o pueden tener problemas de conducta graves. Muchas personas tienen problemas con lo siguiente:

• Hiperactividad
• Depresión
• Habla
• Audición
• Visión

La hidrocefalia es una acumulación de líquido en el cerebro que puede causar un aumento de la presión en el cerebro, dañando los tejidos cerebrales y causando una variedad de problemas, incluidos dolores de cabeza y retraso en el desarrollo. Es frecuente en algunas mucopolisacaridosis. Además, la acumulación de glucosaminoglucanos en el ojo puede provocar deterioro de la visión por daños en la córnea y la retina, así como un aumento en la presión del ojo (glaucoma).

Las personas con la forma menos grave de MPS pueden vivir hasta la adultez, mientras que otras personas de este espectro pueden vivir hasta los últimos años de la adolescencia, los 20 o los 30 años de edad.

Tipos de mucopolisacaridosis

Existen siete tipos clínicos distintos y diversos subtipos de mucopolisacaridosis (MPS). Aunque cada tipo de MPS es diferente, la mayoría de las personas con MPS experimentan un período de desarrollo normal seguido de un deterioro en la función física y/o mental. Algunos tipos de MPS pueden ser mortales en los primeros meses de vida.

MPS I

La MPS I se ha dividido históricamente en tres subgrupos conocidos como síndrome de Hurler, síndrome de Hurler-Scheie y síndrome de Scheie. Estos síndromes se categorizan por la gravedad de sus síntomas en un espectro continuo. Las personas con síntomas más graves (síndrome de Hurler) se encuentran en un extremo del espectro y quienes presentan síntomas más leves (síndrome de Scheie) en el otro extremo. Se considera que las personas con síntomas de MPS I que están en el medio del rango tienen síndrome de Hurler-Scheie.

El síndrome de Hurler tiene los síntomas más graves, y el síndrome de Scheie es el menos grave. El síndrome de Scheie antes se clasificaba como MPS V antes de incluirse en la designación de MPS I.

Las personas con MPS I carecen o tienen deficiencia de la enzima alfa-L-iduronidasa, que es necesaria para descomponer los glucosaminoglucanos en dermatán sulfato y heparán sulfato.

En la forma más grave de MPS I (síndrome de Hurler), el retraso en el desarrollo es evidente al final del primer año de vida. Por lo general, los niños dejan de desarrollarse entre los 2 y los 4 años de edad. A esto le sigue un deterioro mental progresivo y la pérdida de habilidades físicas. El lenguaje verbal puede limitarse debido a la pérdida de la audición. Los síntomas físicos incluyen baja estatura, múltiples anomalías esqueléticas, hernias, rasgos faciales distintivos y agrandamiento de los órganos. La alimentación puede ser difícil para algunos niños. Los niños con MPS grave a menudo mueren antes de los 10 años debido a enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, infecciones respiratorias o complicaciones cardíacas.

Los niños con formas menos graves de MPS l pueden tener una inteligencia promedio o bien deterioro mental de leve a moderado o dificultades de aprendizaje. Algunos niños pueden tener problemas psiquiátricos. Pueden desarrollar problemas respiratorios, apnea del sueño y cardiopatías en la adolescencia.

MPS II

La MPS II (también conocida como síndrome de Hunter) es causada por la falta de la enzima iduronato-2-sulfatasa.

La MPS II es el único trastorno de mucopolisacaridosis en el cual la herencia de un solo gen defectuoso de la madre puede provocar mucopolisacaridosis en el hijo (lo que se denomina herencia recesiva ligada al cromosoma X). La enfermedad se encuentra casi exclusivamente en varones, aunque se han informado casos de niñas afectadas.

Los niños con formas más graves de MPS II comparten muchas de las características neurológicas y físicas asociadas con la MPS I grave, pero con síntomas más leves. El inicio de la enfermedad suele ser entre los 2 y los 4 años de edad. El deterioro del desarrollo suele ser evidente entre los 18 y los 36 meses, seguido de una pérdida progresiva de habilidades. Otros síntomas pueden incluir aumento de la presión en el cráneo (hidrocefalia), rigidez articular, deterioro visual y pérdida auditiva progresiva. Las personas con MPS II pueden tener la piel con una textura similar a la de un guijarro, con nódulos blancos o del color de la piel en la parte superior de los brazos, la espalda y la parte superior de las piernas. Por lo general, ocurre la muerte por enfermedad de las vías respiratorias superiores o insuficiencia cardiovascular alrededor de los 15 años de edad.

Los niños con una forma menos grave de MPS II a menudo reciben el diagnóstico en la segunda década de vida. El intelecto y el desarrollo social no se ven afectados. Las características físicas de estos niños son menos evidentes y progresan a una velocidad mucho más lenta, y los problemas esqueléticos pueden ser menos graves. Las personas con MPS II menos grave pueden vivir hasta los 50 años o más, aunque las complicaciones respiratorias y cardíacas pueden contribuir a una muerte prematura.

MPS III

La MPS III (también conocida como síndrome de Sanfilippo) tiene cuatro tipos distintos (A, B, C y D), los cuales son causados por cambios en una enzima específica necesaria para descomponer el heparán sulfato (un tipo de glucosaminoglucano). Existen pocas diferencias clínicas entre estos cuatro tipos, pero los síntomas parecen ser más graves y progresar más rápidamente en niños con tipo A.

La MPS III se caracteriza por cambios en la conducta (agresión, hiperactividad), trastornos del sueño, cambios cognitivos progresivos (incluida pérdida de la memoria y discapacidad intelectual), pérdida de la audición y deterioro de la visión. La MPS III afecta a cada niño de manera diferente y progresa más rápido en algunos niños que en otros. Los niños con MPS III también pueden experimentar convulsiones y dificultad para caminar, y pueden presentar diferentes grados de retraso en el desarrollo cognitivo y motor temprano.

Los niños con MPS III muestran una marcada disminución en el aprendizaje entre los 2 y los 6 años de edad, seguida de una posible pérdida de las habilidades del lenguaje y la pérdida de parte o de toda la audición. Estos niños tienden a perder las palabras aprendidas primero y luego experimentan problemas de movimiento. Es posible que algunos niños nunca aprendan a hablar. A medida que la enfermedad progresa, los niños se vuelven cada vez más inestables mientras están de pie, y la mayoría no puede caminar para los 10 años de edad.

La expectativa de vida en la MPS III es extremadamente variada. La mayoría de las personas con MPS III viven hasta la adolescencia y algunas viven hasta los 20 o 30 años.

MPS IV

La MPS IV (también conocida como síndrome de Morquio) tiene dos subtipos que resultan de la falta o deficiencia de la enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa (tipo A) o beta-galactosidasa (tipo B), que son necesarias para descomponer los mucopolisacáridos condroitín-6-sulfato y queratán sulfato.

Las características clínicas son similares en ambos tipos, pero parecen más leves en el tipo B. Los síntomas incluyen displasia esquelética (deterioro del crecimiento de los huesos y cartílagos), pérdida de la audición y problemas de visión (debido a la opacidad de la córnea). Los huesos que estabilizan la conexión entre la cabeza y el cuello pueden presentar malformaciones (denominada hipoplasia odontoidea), y un procedimiento quirúrgico llamado fusión de la columna cervical puede salvar vidas. Otros cambios esqueléticos incluyen esternón protuberante, curvatura de la columna vertebral y rodillas valgas (las rodillas se doblan hacia adentro y se tocan entre sí). Las personas con MPS IV experimentan compresión en los nervios como resultado de los cambios esqueléticos extremos y progresivos. También son frecuentes la respiración restringida y las cardiopatías. Por lo general, la inteligencia no se ve afectada en la MPS IV.

El inicio de la MPS IV generalmente surge entre los 1 y los 3 años de edad. El crecimiento físico se desacelera y a menudo se detiene alrededor de los 8 años de edad en los niños con MPS IV. Es posible que los niños con la forma más grave de MPS IV (tipo A) no vivan más allá de los 20 o 30 años.

MPS VI

La MPS VI (también conocida como síndrome de Maroteaux-Lamy) es causada por una deficiencia en la enzima N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa. La MPS VI tiene un amplio rango de síntomas. Algunas personas experimentan ciertos síntomas leves, mientras que otras desarrollan síntomas más graves. Las personas con MPS VI comparten muchos de los síntomas físicos que se encuentran en la MPS I grave. Presentan un engrosamiento de la duramadre (la membrana que rodea y protege el cerebro y la médula espinal) y pueden experimentar problemas de audición y visión, así como agrandamiento del hígado y/o el bazo, cardiopatías y síntomas respiratorios. El desarrollo intelectual generalmente no se ve afectado en la MPS VI.

Las personas con MPS VI experimentan un crecimiento normal al principio, pero el crecimiento se detiene repentinamente alrededor de los 8 años de edad. Los cambios esqueléticos empeoran con el tiempo y limitan la movilidad. Las personas con MPS VI comienzan a presentar síntomas durante la primera infancia. La expectativa de vida depende de la gravedad de la enfermedad y, por lo general, es de alrededor de los 20 a 30 años de edad.

MPS VII

La MPS VII (también conocida como síndrome de Sly) es una de las mucopolisacaridosis menos frecuentes. Es causada por una deficiencia de la enzima beta-D-glucuronidasa, que conduce a una acumulación de tres glucosaminoglucanos: dermatán sulfato, heparán sulfato y condroitín sulfato.

Los niños con MPS VII pueden presentar discapacidad intelectual leve a moderada, hidrocefalia, cardiopatías, pérdida de la visión debido a opacidad en la córnea y síndrome del túnel carpiano. Con frecuencia, se presentan problemas esqueléticos, incluida rigidez articular que puede restringir los movimientos y baja estatura. Además de los problemas esqueléticos, algunos niños pueden desarrollar ataques repetidos de neumonía durante sus primeros años de vida.

La mayoría de los niños con MPS VII viven hasta la adolescencia o hasta ser adultos jóvenes. Sin embargo, en casos raros, los recién nacidos con MPS VII pueden experimentar acumulaciones anormales de líquido dentro del cuerpo (hidropesía fetal). La supervivencia en estos casos suele ser de unos pocos meses o menos.

MPS IX

La MPS IX (también conocida como síndrome de Natowicz) es extremadamente rara y es el resultado de una deficiencia de la enzima hialuronidasa. El movimiento articular y el intelecto no se ven afectados. Los síntomas incluyen masas en los tejidos blandos (ganglios) ubicados alrededor de las articulaciones con episodios de hinchazón dolorosa de los ganglios y dolor. Otros síntomas incluyen cambios faciales leves, baja estatura, infecciones frecuentes en los oídos y algo de erosión en los huesos (que puede observarse en las exploraciones de la pelvis).

¿Quién tiene más probabilidades de desarrollar mucopolisacaridosis?

Aproximadamente uno de cada 25,000 bebés nacidos en los EE. UU. tendrá alguna forma de MPS. Estos son trastornos autosómicos recesivos, lo que significa que solo se ven afectados los niños que heredan el gen defectuoso de ambos padres. Cuando cada uno de los padres tiene una copia del gen defectuoso, el embarazo tiene una probabilidad de uno en cuatro de que el niño se vea afectado. Los padres y hermanos de un niño afectado pueden no tener signos del trastorno. Los hermanos no afectados y ciertos familiares selectos de un niño con MPS pueden portar una copia del gen defectuoso y pueden transmitirla a sus propios hijos. La única excepción es la MPS II, o síndrome de Hunter, que es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, en el cual la madre no afectada transmite el gen defectuoso al hijo.

En general, los siguientes factores pueden aumentar la probabilidad de tener o transmitir un trastorno genético:

• Antecedentes familiares de un trastorno genético
• Padres que están estrechamente relacionados o forman parte de una comunidad en particular agrupada geográficamente o por etnia
• Padres que no presentan síntomas de la enfermedad pero portan un gen asociado con el trastorno

¿Cómo se diagnostican y tratan las mucopolisacaridosis?

Diagnóstico de MPS

El diagnóstico temprano de MPS es fundamental y puede ayudar a prevenir algunos síntomas de la enfermedad. El examen clínico y las pruebas especializadas para detectar el exceso de mucopolisacáridos (cadenas de azúcares) en la orina son los primeros pasos en el diagnóstico de MPS. Los ensayos de enzimas (análisis de una variedad de células o sangre para detectar una deficiencia enzimática) proporcionan un diagnóstico definitivo.

El Panel Uniforme de Exámenes Recomendados (Recommended Uniform Screening Panel, RUSP), una lista de trastornos que el Departamento de Salud y Servicios Humanos (Department of Health and Human Services, HHS) de los EE. UU. recomienda que cada estado realice pruebas para su detección, incluye la MPS I. Los estados pueden optar por realizar pruebas de detección de MPS I como parte de sus programas universales de detección en recién nacidos. Si la prueba de detección de MPS I en un recién nacido es positiva, los médicos deben realizar una prueba de enzimas para diagnosticar definitivamente el trastorno.

El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis y muestra de vellosidades coriónicas puede verificar si un feto tiene el trastorno.

El asesoramiento genético puede ayudar a los padres con antecedentes familiares de MPS a determinar si son portadores del gen que causa estos trastornos. Las pruebas genéticas son voluntarias. Debido a que las pruebas tienen beneficios, limitaciones y riesgos, la decisión de realizarlas es personal y compleja. Un asesor genético puede proporcionar información sobre la prueba y los resultados para ayudar con la decisión.

Tratamiento de la MPS

Actualmente, no existe una cura para estos trastornos. La atención médica está dirigida a tratar los síntomas y mejorar la calidad de vida de la persona.

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) es una terapia a largo plazo que introduce las enzimas faltantes en el cuerpo mediante una infusión intravenosa. Actualmente, la TRE se utiliza para tratar la MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI y MPS VII, y se está evaluando su uso para otros trastornos de MPS. Este tratamiento no cura el trastorno, pero puede ayudar a reducir los síntomas no neurológicos y el dolor. La TRE no ayuda con la visión y otros síntomas del sistema nervioso porque no permite que las enzimas crucen la barrera hematoencefálica.

El trasplante de médula ósea (TMO) y el trasplante de sangre del cordón umbilical (TSCU) han tenido un éxito limitado en el tratamiento de las mucopolisacaridosis. En caso de que se realicen, estos tratamientos deben tener lugar en las primeras etapas de la vida, preferentemente antes de que se desarrollen los síntomas. Las características físicas anormales, excepto las que afectan el esqueleto y los ojos, pueden mejorar, pero los resultados neurológicos han sido variados. Se trata de procedimientos de alto riesgo y, por lo general, solo se realizan después de que los familiares reciben una evaluación y asesoramiento exhaustivos.

La cirugía o las derivaciones pueden ayudar a drenar el exceso de líquido cefalorraquídeo del cerebro para liberar nervios y raíces nerviosas comprimidas debido a las anomalías esqueléticas y de otros tipos. Los trasplantes de córnea pueden mejorar la visión de las personas con opacidad corneal significativa. La extirpación de las amígdalas y adenoides puede mejorar la respiración en personas con trastornos obstructivos de las vías respiratorias y apnea del sueño. Algunas personas pueden requerir la inserción quirúrgica de un tubo endotraqueal para ayudarlas a respirar. Los cambios en la dieta de la persona no evitarán la progresión de la enfermedad. La fisioterapia y el ejercicio diario pueden retrasar los problemas articulares y mejorar el movimiento.

¿Cuáles son las últimas actualizaciones sobre mucopolisacaridosis?

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS), un componente de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH), el principal patrocinador de la investigación biomédica mundial, es la principal agencia de financiación federal para el tratamiento de las mucopolisacaridosis y otros trastornos neurológicos. Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, NICHD) de los NIH, junto con otros componentes de los NIH, también financia la investigación sobre las mucopolisacaridosis. El NINDS lleva a cabo investigaciones sobre las MPS y otros trastornos metabólicos hereditarios que afectan el cerebro y el sistema nervioso, y financia la investigación en instituciones y universidades importantes. La Dra. Elizabeth Neufeld descubrió gran parte de lo que sabemos sobre la bioquímica de las mucopolisacaridosis en los NIH.

El NINDS, junto con otros institutos de los NIH, respaldan la Red de Enfermedades Lisosomales, una red de centros que busca abordar algunos de los principales desafíos en el diagnóstico, el manejo y el tratamiento de enfermedades, incluidas las mucopolisacaridosis. Los centros están realizando estudios longitudinales sobre la progresión natural y/o el tratamiento de estos trastornos. Estudios adicionales enfatizan el análisis cuantitativo de la estructura y la función del sistema nervioso central, así como el desarrollo de biomarcadores (signos que pueden indicar el diagnóstico o progreso de una enfermedad) para estos trastornos.

La investigación financiada por el NINDS ha demostrado en modelos animales de mucopolisacaridosis que la terapia genética basada en virus puede detener la acumulación de glucosaminoglucanos en las células cerebrales y mejorar el aprendizaje y la memoria. Hasta el momento, no se ha aprobado ninguna terapia genética para tratar los trastornos de MPS para uso clínico, pero varios estudios están reclutando participantes activamente. Los investigadores están planificando estudios adicionales para comprender cómo la terapia genética ayuda a la recuperación de la función mental en los modelos animales.

Los científicos trabajan para comprender los genes asociados con las mucopolisacaridosis y planean probar nuevas terapias en modelos animales y de seres humanos. También se utilizan modelos animales para investigar terapias para reemplazar las enzimas faltantes o insuficientes que son necesarias para descomponer las cadenas de azúcares. En estos estudios, se investiga la terapia de reemplazo enzimático para revertir o detener el deterioro neurológico en las mucopolisacaridosis.

Los científicos saben que la enfermedad de Hurler es causada por una mutación sin sentido (un punto en una mutación del ADN que resulta en una proteína incompleta y, por lo general, con mal funcionamiento). Los científicos financiados por el NINDS están probando dos fármacos en un modelo animal para ver si estos fármacos pueden suprimir las mutaciones sin sentido y restaurar una cantidad suficiente de proteína funcional para reducir la progresión de la enfermedad.

El NINDS, junto con otros institutos y centros de los NIH, está llevando a cabo un estudio a largo plazo sobre los trastornos de MPS para obtener información que ayudará a los investigadores y médicos a comprender los resultados posibles o probables de las MPS, y también para desarrollar medidas sensibles de progresión de la enfermedad y tratamientos. Otros investigadores esperan usar un sistema de vigilancia telefónica para recopilar información sobre niños diagnosticados con una enfermedad de depósito lisosomal y seguir y comprender con mayor precisión los cambios en el desarrollo y la conducta.

Los científicos también esperan identificar biomarcadores (signos que ayudan a diagnosticar una enfermedad o monitorear su progreso) para las mucopolisacaridosis.

Se puede encontrar más información sobre la investigación de las mucopolisacaridosis utilizando NIH RePORTER (en inglés), una base de datos de búsqueda de proyectos de investigación actuales y pasados respaldados por los NIH y otros organismos federales. La base de datos RePORTER también incluye enlaces a publicaciones y recursos de estos proyectos.

¿Cómo podemos un ser querido o yo ayudar a mejorar la atención de las personas con mucopolisacaridosis?

Considere participar en un ensayo clínico para que los médicos y científicos puedan obtener más información sobre las mucopolisacaridosis y los trastornos relacionados. La investigación clínica con participantes humanos ayuda a los investigadores a obtener más información sobre un trastorno y quizás encontrar mejores maneras de detectar, tratar o prevenir enfermedades de manera segura.

Todos los tipos de participantes son necesarios, los que están sanos o pueden tener una enfermedad, de todas las diferentes edades, sexos, razas y orígenes étnicos para garantizar que los resultados del estudio se apliquen a tantas personas como sea posible, y que los tratamientos sean seguros y eficaces para todas las personas que los utilizarán.

Para obtener información sobre la participación en la investigación clínica, visite NIH Clinical Research Trials and You (en inglés). Puede obtener información sobre los ensayos clínicos que actualmente buscan personas con mucopolisacaridosis en Clinicaltrials.gov (en inglés).

El NINDS reconoce a la Dra. Isha Srivastava (en inglés), la Dra. Meeryo C. Choe (en inglés) y la Academia Estadounidense de Neurología (en inglés) por sus contribuciones a este artículo.