Neurofibromatosis

¿Qué es neurofibromatosis?

La neurofibromatosis (NF) se refiere a un grupo de enfermedades genéticas que implican el desarrollo de tumores que pueden afectar el cerebro, la médula espinal y los nervios que transmiten señales entre el cerebro, la médula espinal y otras partes del cuerpo. La mayoría de los tumores no son cancerosos (benignos), aunque algunos pueden volverse cancerosos (malignos).  

NF no es un solo trastorno. Incluye:

• Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también conocida como enfermedad de von Recklinghausen
• Todos los tipos de schwannomatosis (SWN), incluida la schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2-SWN)—anteriormente conocida como neurofibromatosis tipo 2 (o NF2), que es la forma más común de SWN. 

Neurofibromatosis Tipo 1

Aunque la NF1 no es común, es el tipo más frecuente de neurofibromatosis. Los síntomas pueden desarrollarse lentamente, por lo que obtener un diagnóstico correcto puede tomar varios años, aunque la mayoría de las personas recibe el diagnóstico durante la infancia temprana. La mayoría de las personas con NF1 tiene una expectativa de vida promedio. 

Niños y adultos con NF1 pueden presentar distintos síntomas y problemas médicos que pueden desarrollarse a lo largo de sus vidas. 

Signos y síntomas de la NF1 incluyen:

• Manchas planas de color marrón claro en la piel (manchas “café con leche”). Estos son los signos más comunes de la NF1. Las personas con NF1 casi siempre tienen más de seis de estas manchas. Las manchas son más pequeñas en la infancia que en la edad adulta (al menos medio centímetro en niños, y más de 1.5 centímetros en adultos). Las manchas café con leche no siempre están presentes al nacer y pueden aparecer con mayor frecuencia y extenderse a más partes del cuerpo con el tiempo. Estas manchas no son peligrosas, pero pueden indicar un cambio en el gen NF1. Sin embargo, también aparecen en otras condiciones, por lo que deben ser evaluadas y diagnosticadas por un médico.
• Aparición de pecas en las axilas o la ingle. Esto suele manifestarse antes de los 5 años de edad. Las pecas son similares en apariencia a las manchas café con leche, pero más pequeñas. Al salir las pecas también puede presentarse en otras condiciones, pero cuando se presenta junto con otros síntomas comunes, puede indicar la presencia de NF1.
• Bultos blandos del tamaño de un guisante llamados neurofibromas. Son comunes y pueden aparecer sobre la piel (conocidos como cutáneos), debajo de la superficie de la piel (subcutáneos), o en cualquier nervio del cuerpo. Aunque algunos neurofibromas cutáneos pueden desarrollarse durante la infancia, la mayoría aparece durante o después de la adolescencia y tienden a ser más frecuentes con la edad.
• Plexiforme neurofibromas. Afectan aproximadamente al 50% de las personas con NF1 y comprometen múltiples nervios y los tejidos cercanos a los nervios y órganos del cuerpo. Alrededor del 10-15% de estos neurofibromas pueden volverse peligrosos con el tiempo y transformarse en un tumor maligno de las cubiertas nerviosas (en inglés).
• Crecimientos en el iris del ojo (conocidos como nódulos de Lisch o hamartomas del iris). Por lo general, estos nódulos aparecen solo durante la adolescencia. Son inofensivos y no requieren seguimiento ni tratamiento.
• Un tumor en la vía óptica (glioma de la vía óptica). Esto ocurre en aproximadamente el 15-20% de los niños con NF1. Los niños de entre 1 y 6 años tienen el mayor riesgo de desarrollar esos tumores. La mayoría de las veces, los gliomas ópticos no causan síntomas. Sin embargo, en algunos casos pueden afectar la visión y requerir quimioterapia.
• Deformidades óseas. No son comunes en la NF. Cuando ocurren, estas deformidades suelen estar presentes al nacer. Incluyen el desarrollo anormal de la cuenca del ojo, lo puede causar una ligera protuberancia del ojo o asimetría facial. También incluyen la curvatura (arqueamiento) de los huesos de la espinilla.
• Estatura más baja de lo normal y cabeza de mayor tamaño. Los niños con NF1 suelen ser más bajos que otros niños de su edad y pueden tener una cabeza inusualmente grande.
• Dificultades de aprendizaje y trastorno por déficit de atención. Estas condiciones afectan a más de la mitad de las personas con NF1 y pueden variar en gravedad. También son comunes las dificultades en las relaciones sociales (cognición social).

Las complicaciones de la NF1 incluyen:

• Problemas vasculares, como defectos cardíacos congénitos, presión arterial alta (hipertensión), endurecimiento de las arterias que van a los riñones (estenosis de la arteria renal), o estrechamiento de los principales vasos sanguíneos que van al cerebro (síndrome de moyamoya)
• Habilidades visuoespaciales deficientes (habilidades de visión y orientación espacial, es decir, la capacidad de saber dónde están los objetos en el espacio) y bajo rendimiento en pruebas académicas, incluidas las que miden habilidades en lectura y matemáticas
• Escoliosis más común y agresiva, es decir, curvatura de la columna vertebral
• Mayor riesgo de tumores estromales gastrointestinales (GIST) y tumores neuroendocrinos, como el feocromocitoma (en inglés) y los tumores benignos de los nervios llamados tumores glómicos
• Mayor riesgo de cáncer de mama antes de los 50 años en mujeres

Schwannomatosis Relacionada con NF2 (NF2-SWN)

Los signos y síntomas de la NF2-SWN suelen aparecer entre la adolescencia y los 30 años, aunque pueden comenzar a cualquier edad.

Las características más comunes de la NF2-SWN son tumores benignos (no cancerosos), de crecimiento lento que afectan los nervios craneales, espinales y periféricos, así como las membranas que recubren el cerebro y la médula espinal (llamadas meninges) (en inglés). Los tumores más comunes en la NF2-SWN incluyen: 

• Schwannomas. Los schwannomas son tumores formados por un tipo específico de célula llamada célula de Schwann. Estas células producen mielina (en inglés), la sustancia que recubre y protege los nervios periféricos en todo el cuerpo. Los schwannomas causan problemas porque a menudo se desarrollan en el octavo par craneal, un nervio importante para la audición y el equilibrio. Este nervio tiene dos ramas: la rama acústica, que transporta las señales auditivas al cerebro, y la rama vestibular, que transporta señales relacionadas con la posición y el equilibrio. Los schwannomas vestibulares, también conocidos como neurinomas acústicos, se desarrollan en la rama vestibular del nervio. Son la forma más común de schwannoma en persona con NF2-SWN, aunque los schwannomas pueden afectar cualquier nervio craneal o periférico. También pueden aparecer en la piel como bultos sobre o debajo de la superficie cutánea. Los schwannomas pueden o no progresar con el tiempo, y muchos no requieren tratamiento.
• Meningioma. El meningioma es el segundo tipo de tumor más común en personas con NF2-SWN. Los meningiomas son tumores que se forman en las meninges. Las personas con NF2-SWN pueden desarrollar múltiples meningiomas en las membranas que recubren el cerebro y a lo largo de la columna vertebral.
• Tumores de ependimoma. Los ependimomas se desarrollan dentro de la médula espinal. En muchas personas, esos tumores no causan síntomas.

Las complicaciones de la NF2-SWN pueden incluir:

• Pérdida de audición o zumbido en los oídos (tinnitus) y problemas de equilibrio relacionados con los schwannomas vestibulares. Estos suelen ser los primeros síntomas y pueden aparecer junto con la debilidad en los músculos de la cara
• Problemas de visión, como cataratas (opacidad del cristalino) que comienzan en las infancia o cambios en la retina que pueden afectar la visión
• Neuropatía periférica, o problemas en el funcionamiento de los nervios, generalmente con entumecimiento y debilidad en ambos lados del cuerpo (con o sin pérdida muscular) en brazos y piernas
• Schwannomas en la piel

Otras formas de SWN pueden estar asociadas con dolor crónico en cualquier parte del cuerpo.

¿Quién tiene más probabilidades de tener neurofibromatosis?

Aproximadamente la mitad de las personas con NF heredan la enfermedad de uno de sus padres. La otra mitad desarrolla NF debido a un cambio espontáneo (también llamado esporádico) en el gen. Cada niño que herede la variante genética de NF1 presenta síntomas de la enfermedad. Existe un  50% de probabilidad de que una persona con NF1 transmita la afección a sus hijos. 

Aún no se sabe con certeza por qué se desarrollan tumores en las personas con NF. Sin embargo, el desarrollo de tumores se debe en parte a cambios genéticos que afectan las proteínas responsables de controlar el crecimiento de las células del sistema nervioso. Sin el funcionamiento normal de estas proteínas, el crecimiento celular aumenta, lo que lleva a la formación de tumores. 

¿Cómo se diagnostica y se trata la neurofibromatosis? 

Diagnóstico de la neurofibromatosis

Para diagnosticar la neurofibromatosis (NF), un médico comienza revisando el historial médico personal y familiar del paciente, además de realizar un examen físico. 

Los médicos pueden buscar signos y síntomas característicos para diagnosticar a una persona con sospecha de NF.

La NF1 suele diagnosticarse durante la infancia, ya que los síntomas aparecen al nacer o poco después, generalmente antes de los 10 años. Para confirmar un diagnóstico de NF1, la persona debe presentar dos o más de los siguientes criterios:

• Seis o más manchas café con leche
• Pecas en las axilas o en la ingle
• Dos o más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme (tumor en la cubierta del nervio, no en el cerebro ni en la médula espinal)
• Dos o más nódulos de Lisch (protuberancia en el iris del ojo) o dos o más hamartomas del iris
• Glioma de la vía óptica
• Arqueamiento de los huesos de la espinilla
• Una variante genética asociada con NF1 confirmada por prueba genética
• Un padre o madre con NF1

Es probable que los médicos mantengan en observación a un niño que tenga solo un síntoma y ningún antecedente familiar de NF1, para ver si aparecen otros síntomas. Para diagnosticar la NF1 basándose en cambios en la piel (como manchas café con leche o pecas), al menos una de estas alteraciones debe estar presente en ambos lados del cuerpo. 

Para confirmar un diagnóstico de NF2-SWN, la persona debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

• Schwannomas vestibulares en ambos lados del cuerpo
• La misma variante genética causante de la enfermedad en al menos dos tumores relacionados con NF2 (incluyendo schwannoma, meningioma y/o ependimoma)
• Dos criterios mayores, o bien un criterio mayor y dos criterios menores:
  • Los criterios mayores incluyen: schwannoma vestibular unilateral, un padre o madre con NF2-SWN, dos o más meningiomas, una variante patógena asociada a NF2 en sangre o saliva
  • Los criterios menores incluyen: ependimoma, schwannoma, catarata juvenil, hamartoma de retina, membrana epirretiniana (ambos evaluados por un oftalmólogo especializado)

Un examen ocular puede ayudar a diagnosticar neurofibromatosis y detectar nódulos de Lisch, cataratas y pérdida de visión causadas por la NF1. Para diagnosticar la NF2 y la SWN, los médicos pueden solicitar pruebas de audición. Las pruebas de diagnóstico por imágenes, como radiografías, tomografías computarizadas (TC) o resonancias magnéticas (RM), pueden ayudar a identificar cambios en los huesos, tumores en el cerebro o la médula espinal, y tumores muy pequeños en otras partes del cuerpo. Una RM puede utilizarse para diagnosticar gliomas ópticos en la NF1 o para detectar tumores en el sistema nervioso y la piel en casos de NF2. También pueden realizar estudios de imagen adicionales según los síntomas para detectar schwannomas en los nervios periféricos. 

Las pruebas genéticas pueden ser necesarias para diagnosticar correctamente a personas que presentan características de estas afecciones pero no tienen antecedentes familiares conocidos ni schwannomas vestibulares bilaterales (es decir, en ambos lados del cuerpo). Las pruebas genéticas pueden ser útiles en algunas situaciones, como durante el embarazo o cuando el diagnóstico clínico no es concluyente. 

Tratamiento de la neurofibromatosis

No existe una cura para la NF1 o la SWN, pero hay tratamientos disponibles para ayudar a controlar los síntomas y tratar otras afecciones que pueden desarrollarse. 

Muchas personas con NF no necesitarán tratamientos prolongados para ningún síntoma específico durante su vida. Sin embargo, las personas con neurofibromatosis deben someterse a evaluaciones periódicas para detectar signos y síntomas, como exámenes físicos y oftalmológicos de rutina. Deben ser atendidas regularmente por un especialista, incluso si no presentan síntomas. Una clínica especializada debe evaluar a las personas con NF, realizar una evaluación inicial y llevar a cabo seguimiento anuales (o más frecuentes si la afección es grave).

Medicamentos

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el uso de selumetinib (Koselugo) como tratamiento para niños de dos años en adelante con NF1 que presentan neurofibromas plexiformes sintomáticos que no pueden tratarse con cirugía. Este medicamento ayuda a detener el crecimiento de las células tumorales. Actualmente, no existe un tratamiento médico aprobado específicamente para tratar la SWN, pero hay medicamentos que pueden ayudar a controlar el dolor, los dolores de cabeza, las convulsiones y otros síntomas. Se están desarrollando medicamentos para tratar complicaciones como los schwannomas vestibulares y los meningiomas. 

Cirugía

Los cirujanos pueden extirpar tumores que estén creciendo o que causen síntomas directamente relacionados con ese tumor específico. También pueden extirpar tumores si existe preocupación de que sean cancerosos o si provocan molestias significativas.

Los cirujanos pueden extirpar tumores que estén creciendo o que causen síntomas directamente relacionados con el tumor. También pueden extirpar tumores si existe preocupación por cáncer o si los tumores provocan molestias significativas. No existe un consenso general entre los médicos sobre cuándo se debe realizar la cirugía ni cuál es la mejor opción quirúrgica. Algunas malformaciones óseas, como la escoliosis, pueden corregirse mediante cirugía o estabilizarse con un corsé ortopédico. Las opciones quirúrgicas para los schwannomas vestibulares dependen del tamaño del tumor y del grado de pérdida auditiva. 

Sin embargo, debido a que los schwannomas vestibulares se encuentran en el nervio que controla la audición y el equilibrio, los cirujanos deben evaluar cuidadosamente el riesgo potencial de daño nervioso frente a los posibles beneficios de la cirugía.

Tratamiento del cáncer

La quimioterapia, la cirugía o la radioterapia pueden utilizarse para tratar tumores que se vuelven cancerosos o para prevenir su crecimiento. La quimioterapia también puede emplearse para tratar los gliomas de la vía óptica u otros gliomas cerebrales. Es un tratamiento estándar para los tipos de cáncer que pueden surgir en personas con NF1, incluidos el tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST, por sus siglas en inglés) y el cáncer de mama.

Dispositivos y otros apoyos terapéuticos

Debido a que los niños con NF1 tienen un mayor riesgo de presentar diversas discapacidades de aprendizaje, como el TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad) y retrasos en el habla, deben ser evaluados por un equipo médico con experiencia en NF1. Los niños con NF1 se benefician de evaluaciones neuropsicológicas formales que ayudan a diseñar planes educativos individualizados para su desempeño escolar. 

Para las personas con NF2-SWN, los implantes cocleares, los audífonos o los implantes en el tronco encefálico auditivo pueden mejorar la pérdida de audición. Los dispositivos de movilidad y los anteojos correctivos pueden ayudar a manejar los problemas de movimiento y visión asociados con la neurofibromatosis. 

¿Cuáles son las novedades más recientes sobre la neurofibromatosis?

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, por sus siglas en inglés), que forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), es el principal financiador federal de investigaciones sobre la neurofibromatosis (NF). El NINDS apoya investigaciones innovadoras para comprender mejor, prevenir, diagnosticar y tratar la NF. Los proyectos de investigación financiados por el NINDS abarcan una amplia gama de temas relacionados con la neurofibromatosis, como intervenciones para reducir las disparidades en los factores de riesgo de la NF y métodos efectivos para disminuir el riesgo de desarrollar NF. Otros institutos de los NIH, el Departamento de Defensa (DOD) y fundaciones privadas también han brindado un apoyo crucial a la investigación de los ensayos clínicos sobre la NF. 

Las investigaciones actuales en laboratorio y en entornos clínicos buscan entender cómo los defectos genéticos causan las diversas afecciones y problemas médicos que presentan las personas con neurofibromatosis, así como predecir qué características clínicas se desarrollarán en cada persona (lo que se conoce como medicina personalizada o de precisión. Además, los estudios sobre NF1 y SWN han revelado hallazgos importantes para investigadores de otras áreas, como el cáncer cerebral, el sarcoma, el autismo, las dificultades de aprendizaje, la regeneración nerviosa, el dolor crónico y las terapias dirigidas. 

Ensayos clínicos

NINDS apoya ensayos clínicos que buscan comprender el crecimiento de tumores y los trastornos cognitivos en niños:

• Los investigadores apoyados por el NINDS están utilizando una variedad de pruebas, incluyendo estudios de diagnóstico por imágenes, exámenes de la vista, pruebas de audición y equilibrio, evaluaciones neurológicas, análisis de sangre y pruebas genéticas, así como evaluaciones de la calidad de vida, para entender mejor cómo la NF2-SWN afecta a las personas y cómo progresa la enfermedad. Estudiar la historia natural de los tumores en la NF2-SWN puede ayudar a los científicos a identificar posibles factores que regulan su crecimiento.
• NINDS apoya ensayos clínicos con un gran grupo de niños con NF1 para encontrar asociaciones entre anomalías cerebrales y discapacidades cognitivas específicas. Comprender estos vínculos podría ayudar a los médicos a anticipar las dificultades cognitivas relacionadas con la NF1 y a orientar programas de intervención temprana.

Se han probado varias opciones y otras están en investigación para el tratamiento de los tumores relacionados con la neurofibromatosis. Estudios clínicos en curso sobre medicamentos que bloquean una enzima que afecta cómo crecen y se desarrollan algunas células–llamadas cinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés) han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de tumores asociados con NF1, especialmente en niños. Dado que los schwannomas son tumores particularmente difíciles de tratar, los investigadores del NINDS están desarrollando y probando una nueva opción de tratamiento que utiliza un virus para destruir las células tumorales. También se están evaluando medicamentos de quimioterapia como tratamiento para los schwannomas relacionados con NF2.

Puede encontrar más información sobre investigaciones relacionadas con la neurofibromatosis en NIH RePORTER (en inglés), una base de datos que se puede buscar y que incluye proyectos de investigación actuales y anteriores financiados por los NIH y otras agencias federales. RePORTER (en inglés) también ofrece enlaces a publicaciones y recursos derivados de estos proyectos. Para artículos sobre investigaciones en NF, puede buscar en PubMed (en inglés), que contiene citas de revistas médicas y otros sitios especializados. 

¿Cómo puedo yo o un ser querido ayudar a mejorar la atención para las personas con neurofibromatosis?

Los ensayos clínicos amplían nuestro conocimiento sobre la NF y mejoran la forma en que los médicos la tratan. Considere participar en un ensayo clínico para que los profesionales de la salud y los científicos puedan aprender más sobre la NF y otros trastornos relacionados. La investigación clínica con personas participantes ayuda a los investigadores a entender mejor una enfermedad y, posiblemente, a encontrar formas más seguras de detectarla, tratarla o prevenirla. 

Se necesitan todo tipo de participantes–personas sanas o que tengan alguna enfermedad o afección–de todas las edades, sexos, razas y etnias. Esto ayuda a garantizar que los resultados de los estudios se apliquen al mayor número posible de personas y que los tratamientos sean seguros y eficaces para todas las personas que los utilicen.

Para obtener información sobre cómo participar en investigaciones clínicas, visite el sitio de NINDS Clinical Trials (en inglés) and NIH Clinical Research Trials and You (en inglés). Conozca los ensayos clínicos que actualmente están buscando personas con TIAs (accidentes isquémicos transitorios) en Clinicaltrials.gov (en inglés), una base de datos que se puede buscar y que incluye estudios clínicos actuales y anteriores, tanto del gobierno como del sector privado.

Donar tejido cerebral

NINDS apoya el Centro de Recursos de Tejido Cerebral Humano y Líquido Cefalorraquídeo (en inglés). Este centro proporciona a investigadores de todo el mundo tejido de personas con trastornos neurológicos y otras enfermedades. 

Se necesita tejido de personas con NF1, NF2 o SWN para ayudar a los científicos a estudiar estos trastornos de manera más eficaz. 

Las personas con neurofibromatosis también pueden apoyar la investigación al registrarse previamente para donar su tejido cerebral (en inglés) antes de fallecer. El tejido cerebral humano es esencial para comprender cómo funciona el sistema nervioso. .

El NIH NeuroBioBank (en inglés) es una iniciativa para coordinar la red de bancos cerebrales que apoya en todo el país, con el fin de impulsar la investigación mediante la recolección y distribución de tejido cerebral post mortem a equipos de investigación calificados. 

Registrarse para donar tejido cerebral puede ayudar a los científicos a entender mejor cómo el cerebro afecta al cuerpo.